La maladie de Danon est une maladie génétique rare due à une mutation dans le gène LAMP2, qui est situé sur le chromosome X. Cette mutation empêche les lysosomes de fonctionner correctement, ce qui entraîne une accumulation de glycogène et d’autres substances dans les cellules myocardiques. Chez l’homme, la maladie est responsable de cardiomyopathie sévère et de mortalité précoce (vers l’âge de 20 ans). D’autres manifestations musculo-squelettiques et neurocognitives touchent autant les femmes que les hommes. Il n’existe aucun traitement, mais les essais réalisés sur un modèle murin avec l’administration unique de RP-A501, un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) recombinant qui introduit le transgène LAMP2B, ont démontré une fonction cardiaque améliorée et une survie allongée.
Dans une étude de phase I, des chercheurs américains ont administré – après une introduction immunomodulatrice par tacrolimus ou sirolimus et rituximab – le RP-501 en 3 doses à 7 patients de sexe masculin, répartis sur deux cohortes d’adolescents (17-21 ans) et une cohorte d’enfants (11-12 ans). Parallèlement à la survie et aux améliorations cliniques, la sécurité était le principal critère d’évaluation primaire. Un patient a développé une microangiopathie thrombotique médiée par le complément (grade 4) avec thrombocytopénie et atteinte rénale aiguë. Trois patients ont connu une aggravation liée aux glucocorticoïdes (grade 3) de la myopathie squelettique associée à la maladie de Danon. Un patient a présenté une insuffisance cardiaque progressive et a reçu une greffe 5 mois après la perfusion. Chez les 6 patients à fraction d’éjection ventriculaire gauche normale au début de l’étude, les investigateurs ont observé une expression de la protéine LAMP2 dans le cœur, une diminution ou une stabilisation de l’indice de masse ventriculaire gauche par rapport à la valeur initiale, un maintien de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et une diminution ou une stabilisation des taux de troponine I cardiaque et de NT-ProBNP. Sur le plan télémétrique, les électrocardiogrammes ont démontré des améliorations pertinentes. Après 24 à 54 mois, tous les patients étaient en vie et s’étaient complètement rétablis des effets indésirables. Les patients les plus âgés ont aujourd’hui dépassé le seuil d’âge critique de 24 ans. Ces résultats encourageants soutiennent le passage vers une étude de phase II, qui est actuellement en cours.
